Verslag 8e Harry Blom-beraad

Let's talk about sex; sekse (en gender) verschillen in gezondheidsonderzoek

Dr. Irene van Valkengoed begon haar bijdrage met een voorbeeld van hokjes denken. De zaal moest met roze en blauwe kaartjes snel reageren op woorden of die beter pasten bij mannen of vrouwen. De reacties waren voorspelbaar. Irene is epidemioloog aan het Amsterdam UMC en doet onderzoek naar sekse (en gender) verschillen in het gezondheidsonderzoek. Zij gaf aan dat verschillen tussen mannen en vrouwen niet alleen biologisch zijn, ook gender speelt een grote rol. Gender is het geheel van sociale, culturele en psychologische kenmerken die in een cultuur toegeschreven worden aan een bepaalde sekse. Mensen hebben bijvoorbeeld op basis van uiterlijke eigenschappen en biologische sekse bepaalde verwachtingen van het type werk dat iemand doet, wat voor type stress iemand ervaart en wat je eet. Deze verwachtingen laten een indruk achter en hebben direct en indirect ook effect op biologische variabelen, zoals hormoonspiegels en op barrières die mensen voelen om zorg te zoeken. Gender heeft potentieel ook effect op de kwaliteit van diagnostiek en behandeling in de zorg. Deze genderverwachtingen zijn niet stabiel, maar veranderen met de tijdsgeest. 

Irene liet zien hoe je in onderzoek rekening kunt houden met gender en man/vrouw verschillen. Denk goed na over je onderzoeksvraag en voorkom dat je bias creëert (bijvoorbeeld omdat je onderzoeksopzet onbedoelde obstakels bevat voor een specifieke sekse). Houdt ook in de data-analyse rekening met de verschillende seksen en rapporteer conclusies in de juiste context. Onderzoek uitgevoerd in mannen zegt alleen iets over mannen, maar worden te vaak gegeneraliseerd. Tot slot nog een aantal interessante zaken over proefdieronderzoek. Het Four Core Genotype model is een muismodel dat specifiek is ontwikkeld om onderscheid te kunnen maken tussen effecten van hormonale en chromosomale effecten van sekse. Ook het geslacht van de verzorger of onderzoeker heeft effect heeft op stressniveaus van proefdieren. Onderzoek heeft aangetoond dat muizen meer gestrest zijn bij mannelijke verzorgers en dit effect is ook sterker bij mannetjesdieren dan bij vrouwtjesdieren. 

Autisme is niet hetzelfde voor iedereen: wat muismodellen ons leren over sekseverschillen

Aleksandra Badura is associate professor op het Erasmus Universiteit en doet translationeel neurowetenschappelijk onderzoek naar autisme en de rol die de kleine hersenen (het cerebellum) hierin spelen. Autisme komt vaker voor bij mannen dan vrouwen, maar het verschil is minder groot dan vroeger gedacht. Vrouwen blijken de symptomen van autisme beter te maskeren, mogelijk door de genderverwachtingen die eerder door Irene werden aangehaald. De diagnose van autisme was lange tijd gebaseerd op onderzoek door mannen op mannen, waardoor vrouwen met autisme vaak verkeerd werden gediagnosticeerd. 

Mannen zijn niet alleen oververtegenwoordigd in menselijk fundamenteel onderzoek, bij proefdieronderzoek is dit nog erger. In haar onderzoek naar de neuronale oorsprongen van het autistische fenotype gebruikt Aleksandra mensen, organoïden en ook muismodellen. Aleksandra gebruikt in haar onderzoek mannetjes- en vrouwtjesdieren. Ze laat zien hoe bepalend de manier van huisvesten en onderzoek (type opstelling) zijn voor de uiteindelijke onderzoeksresultaten. Ook benadrukte ze het belang van standaardisatie om bias uit te sluiten. Om geslachtseffecten van de onderzoekers uit te sluiten maakt Aleksandra’s groep zoveel mogelijk gebruik van geautomatiseerde observatietechnieken. Het is ontzettend waardevol etiologisch om relevante diermodellen te gebruiken. Bijvoorbeeld het conditioneren van de oogknipper-reflex, deze leertest kun je bij mensen en muizen op dezelfde manier meten. Deze laat test zien dat vrouwtjesmuizen niet meer variatie vertonen dan mannetjes, de vrouwtjes blijken wel sneller te leren. De opvatting dat mannetjesdieren minder variatie vertonen dan vrouwtjes is hardnekkig in het proefdieronderzoek. Hoewel deze opvatting in specifieke gevallen kan kloppen, is dit zeker geen algemene waarheid. Het is dus belangrijk om altijd kritisch te onderzoeken wat er echt bekend is over sekse variatie. 

Sex as a biological variable in translational neuroscience & the importance of female-specific endocrinological transitions in brain health

Dr. Nicole Gervais is assistent professor Behavioral and Cognitive Neuroscience aan de Rijksuniversiteit Groningen. Ze doet onderzoek naar de effecten van menopauze en de oestrische cyclus in verschillende diersoorten en de mens. Nicole legt ons uit dat er verschillende soorten sekseverschillen bestaan:

• Seksueel dimorfisme. Dit is een specifiek type sekseverschil waarbij een bepaald fenotype maar bij één sekse voorkomt. 
• Prevalentie en/of ernst van bepaalde condities. Denk bijvoorbeeld aan een bepaalde ziekte die bij beide seksen voorkomt, maar bij één sekse vaker voorkomt of zich ernstiger openbaart. Dit zie je bijvoorbeeld bij de ziekte van Alzheimer, die meer voorkomt bij vrouwen of autisme, dat vaker voorkomt bij mannen. 
• Gedrag is hetzelfde, maar het onderliggende mechanisme is verschillend tussen beide seksen. Zo ervaren mannen en vrouwen bepaalde pijnprikkels via verschillende biologische mechanismen. Het is belangrijk om van deze verschillende typen sekseverschillen op de hoogte te zijn in en hier rekening mee te houden in studies. Bijvoorbeeld door vrouwelijke groepen mee te nemen in het onderzoek. Helaas gebeurt dit nog onvoldoende, maar het verandert langzaam. 

In 2019 rapporteerden bijna 70% van de proefdierstudies sekse als biologische variabele. Maar slechts 19% van de studies had een optimale opzet, met voldoende aantallen mannetjes en vrouwtjes om sekse-effecten te kunnen onderscheiden. Daarnaast gebruikte slechts 5% van de studies de juiste statistische analyses om conclusies over sekseverschillen te kunnen trekken. Het is belangrijk om in behandeld- en placebo groep(en) mannetjes en vrouwtjes te hebben. Zo kun je de effecten van sekse, maar ook de interactie effecten tussen sekse en de behandeling beter analyseren. Dit is ontzettend belangrijk omdat beide seksen een andere baseline waarde hebben en daarnaast kan de omvang van een behandeleffect verschillend of zelf tegenovergesteld zijn. Als je niet stratificeert voor sekse kun je dergelijke effecten missen tijdens je analyse. 

Een voorbeeld is het Alzheimer medicijn Lecanemab. Dit leek goed te werken voor patiënten met beginnende ziekte van Alzheimer, maar bij nadere analyse bleek het middel alleen effectief te zijn in mannen. Vrouwelijke patiënten kregen wel negatieve bijwerkingen. 

Het belang van de X: X-chromosoom inactivatie en sekseverschillen bij ziekten

Kyra Swildens is PhD student aan de Erasmus Universiteit en doet onderzoek naar X-chromosoom inactivatie bij ziekten in de mens. Ze doet in vitro onderzoek naar het Tonne-Kalscheuer syndroom. Geslachtschromosomen zijn niet alleen bepalend voor hormonale patronen in mens en dier, maar blijken ook directe effecten te hebben op het gedrag van de individuele cellen (celweefsels). Vrouwen hebben 2 X-chromosomen, een van de vader en een van de moeder. In de embryonale ontwikkeling wordt één van deze 2 X-chromosomen geïnactiveerd, maar het kan per cel verschillen of dit het paternale of maternale chromosoom is. Dit leidt tot een mozaïekpatroon van paternale en maternale X-chromosomen in de weefsels. Hierdoor manifesteren X-chromosoom gebonden ziekten, zoals Rett syndroom en het Tonne-Kalscheuer syndroom, zich in vrouwen vaak milder dan bij mannen, waar in alle cellen hetzelfde X-chromosoom tot expressie komt. Het is dus belangrijk om bij je onderzoek vooraf te bepalen of het X-chromosoom invloed kan hebben op je onderzoek.

Sommige genen ontsnappen ook aan deze X-chromosoom inactivatie, vooral immuuncellen. Dit leidt ertoe dat vrouwen vaak resistenter zijn tegen infectieziekten en kanker, maar vaker leiden aan auto-immuunziekten. Bij muizen werkt het X-chromosoom inactievatieproces anders dan bij mensen en is dit veel minder aan de orde. Ook zien we in vitro dat X-chromosoom inactivatie bij menselijke cellen afzwakt naarmate de cellen vaker delen. Bij muizencellen komt het vaak voor dat een van de geslachtschromosomen (X of Y) over tijd verloren raken in een celkweek, waardoor je niet meer echt naar een mannetjes- of vrouwtjescel kijkt. Hierdoor kunnen X-chromosomale effecten in vitro moeilijk geëxtrapoleerd worden tussen muizen en mensencellijnen. 

Shifting views on sex-specific acoustic communication in songbirds towards an inclusive study of male and female communication roles

Tot slot kwam Dr. Katharina Riebel aan het woord. Zij is associate professor in Animal Behaviour aan het Biologisch Instituut van de Universiteit Leiden. Ze doet onderzoek naar gedragsmatige ontwikkeling en vocaal leren bij zangvogels. Haar onderzoek leert ons verschillende dingen over sekse effecten. Zo blijken sekseverschillen ook afhankelijk te zijn van geografie. Lange tijd werd gedacht dat bij zangvogelsoorten alleen de mannetjes zingen. Dit beeld is echter gebaseerd op evolutionair recente soorten uit de noordelijke hemisfeer, waar lange tijd de meeste studies naar zangvogels werden gedaan. Bij zangvogels in (sub)tropische gebieden rond de evenaar blijken echter ook de vrouwtjes vaak te zingen. Verwantschapsonderzoek van Katharina en haar collega’s liet zien dat zangvogels vanaf Azië en Oceanië via het Afrikaanse continent richting het noordelijkhalfrond zijn geëvolueerd en dat 92% van alle soorten waar nu alleen nog het mannetje zingt afstamt van soorten waarbij beide geslachten zongen. Er is nog veel onderzoek nodig waarom de zang bij vrouwtjes verloren is gegaan.

Ook blijken sekse effecten niet stabiel over de tijd. Neuronale verschillen bij veel zangvogels op het noordelijk halfrond zijn bijvoorbeeld het grootst in het voorjaar wanneer het mannetje zingt. Maar zelfs binnen een dag kunnen fenotypische sekseverschillen variëren. Zo zingen bij pimpelmezen de mannetjes de hele dag, maar de vrouwtjes niet in de vroege ochtend. Het werk van Katharina toont, onder andere, het belang om je bewust zijn van de plek en het tijdstip waarop een onderzoek is uitgevoerd. 

Help de onderzoekers

Er is nog veel onderzoek nodig om de complexe vogelgeluiden te herkennen en of het een mannetje of vrouwtje is. Via de website femalebirdsong.org kun je zanggeluid uploaden met informatie over tijd, plaats, man/vrouw etc. Met jouw observaties en geluiden help je de onderzoekers om antwoorden te vinden op interessante en belangrijke evolutionaire vragen.